서울대학교 치의학대학원

김진만 교수팀, 골 재생을 유도하는 표적단백분해기술(TPD) 기반 혁신 신약의 개발
골분화 억제인자인 MDM2를 분해하는 PROTAC 기술 개발을 통한 새로운 골 재생 유도 전략의 제시 [연구필요성] 표적단백질 분해기술인 proteolysis-targeting chimera (PROTAC)은 기존 약물로 조절이 어려운 단백질을 표적할 수 있는 혁신적인 치료 전략으로 각광받고 있다. 하지만 현재까지 재생의학 분야에서는 활용되지 않고 있다. 본 연구진은 선행 연구를 통해 골형성 억제 인자인 MDM2를 발굴 하였다. 하지만 MDM2의 활성 억제를 통해서는 골재생 효능이 제한적임을 확인하였다. 이러한 한계를 극복하기 위해 MDM2를 직접적으로 분해하는 PROTAC 기술을 적용하여 골재생 유도 효과를 극대화 할 수 있는 새로운 재생 치료 전략의 개발 필요성이 요구된다. [연구성과/기대효과] 본 연구진은 다학제 융합 연구를 통해 MDM2를 표적으로 하는 PROTAC 후보군(MDM2-PROTAC)을 직접 설계·합성하고, 이들의 MDM2 단백질 분해 효율과 생물학적 활성을 체계적으로 평가하였다. 이러한 과정을 통해 높은 효능을 가진 다수의 MDM2-PROTAC을 성공적으로 개발하였다. 개발된 약물을 줄기세포에 처리 시 강력한 골 유도 활성을 나타냈으며, 다양한 동물 모델 적용을 통해 손상된 골조직을 재생시키는 효과를 입증하였다. 이상의 결과를 통해 PROTAC 시스템을 재생의학 분야에 최초로 적용함으로써, PROTAC 기술의 적용 범위의 확장 가능성을 제시하였다. 또한 향후 경조직 재생을 비롯한 재생의학 연구 분야에서 혁신적인 접근 방법을 제시할 수 있을 것으로 기대된다. [본문] 표적단백질 분해기술인 proteolysis-targeting chimera (PROTAC)은 기존 약물로 조절이 어려운 단백질을 표적할 수 있으며 단백질 분해를 통한 높은 효능으로 인해 혁신적인 치료 전략으로 각광받고 있다. 하지만 현재까지 PROTAC은 항암제 후보군으로만 활용되어 왔으며 재생 의학 분야에서는 그 활용이 거의 이루어지지 않고 있다. 본 연구진은 선행 연구를 통해 MDM2–p53 신호 활성이 골 형성 과정의 중요한 전사 조절 경로임을 입증하였다. 하지만 p53의 활성 증가가 MDM2의 발현을 유도하는 음성 피드백(negative feedback)으로 인해 기존 약물의 효과를 제한하는 한계점이 있음을 발견하였다. 따라서, MDM2를 직접 분해함으로써 p53의 활성을 안정적으로 유지할 수 있는 PROTAC 기술의 적용을 통해 기존의 한계를 극복하고자 본 연구를 수행하였다. 서울대학교, 아주대학교, 차의과학대학교, 연세대학교 연구진으로 구성된 융합연구단은 PROTAC 기술을 재생 치료 분야에 최초로 적용하여, 골 재생을 유도할 수 있는 MDM2 표적 PROTAC을 성공적으로 개발하였다. 기존 MDM2 억제제인 Nutlin-3 약물과 단백질 분해를 유도하는 Cereblon(CRBN) 리간드를 기반으로 두 화합물을 연결하는 다양한 링커의 변형을 통해 MDM2-PROTAC 라이브러리를 구축하였다. 해당 라이브러리 후보군의 효능 평가 결과 우수한 단백질 분해 효율 및 경조직 재생유도 효과를 보이는 2종의 MDM2-PROTAC을 성공적으로 개발하였다. 약물 효능의 심화 평가를 위한 전사체(transcriptome) 분석 결과 MDM2-PROTAC은 기존 MDM2 억제 약물에 비해 골 형성과 관련된 유전자들의 발현을 유의미하게 증가시키는 것을 확인하였다. 또한 개발된 약물의 전임상 평가를 위한 생체 내 골이식 및 골다공증 동물 모델에서 강력한 골 재생 유도 효과를 확인하였다. 특히, 기존 골다공증 치료제인 알렌드로네이트와 MDM2-PROTAC의 병용투여 시 뚜렷한 골 재생 상승효과(synergistic effect)가 확인되었다. 이러한 연구 성과는 PROTAC 기술의 적용 범위를 재생 의학 분야로 확장하는데 크게 기여하였으며, 향후 골 재생 치료제 개발에 있어 혁신적인 새로운 전략으로 활용될 것으로 예상된다. 본 연구는 한국보건산업진흥원 치의학의료기술연구개발사업 및 한국연구재단의 우수신진연구사업의 지원을 받아 수행되었다. 이상의 연구 결과는 “Development of MDM2-Targeting PROTAC for Advancing Bone Regeneration”의 제목으로 융합연구 분야의 최상위 국제 학술지인 Advanced Science (IF=15.1)에 게재되었으며, 해당 저널에서 최우수 논문에 해당하는 Editor's Pick에 선정되었다. [연구결과] Development of MDM2-Targeting PROTAC for Advancing Bone Regeneration Sol Jeong, Jae-Kook Cha, Wasim Ahmed, Jaewan Kim, Minsup Kim, Kyung Tae Hong, Wonji Choi, Sunjoo Choi, Tae Hyeon Yoo, Hyun‑Ju An, Seung Chan An, Jaemin Lee, Jimin Choi, Sun-Young Kim, Jun-Seok Lee, Soonchul Lee, Junwon Choi, Jin Man Kim (Advanced Science, http://doi.org/10.1002/advs.202415626) 본 연구팀은 PROTAC (Proteolysis-targeting chimeras) 기술을 재생 치료 분야에 최초로 적용하여, 골 재생을 유도할 수 있는 MDM2 표적 PROTAC을 개발하였다. Nutlin-3과 CRBN 리간드를 다양한 링커와 조합하여 MDM2-PROTAC 라이브러리를 구축하였고, 이 중 우수한 단백질 분해 효율과 경조직 재생유도 효과를 보이는 2종의 화합물을 선정하였다. 전사체 분석 결과, MDM2-PROTAC은 기존 MDM2 억제 약물과 비교하여 골 형성과 관련된 유전자들의 발현을 유의미하게 증가시켰으며, 생체 내 골이식 및 골다공증 모델에서 골 재생을 효과적으로 촉진하였다. 특히, 골다공증 치료제인 알렌드로네이트와의 병용투여 시에는 뚜렷한 상승효과(synergistic effect)가 확인되었다. 이러한 성과는 PROTAC 기술의 적용 범위를 질환 치료를 넘어 재생 의학 분야로 확장할 수 있는 가능성을 제시하며, 향후 골재생 치료제 개발에 있어 혁신적인 새로운 전략으로 활용될 것으로 기대된다. [그림설명] 그림 1. 본 연구진이 설계한 MDM2 표적 PROTAC(MDM2-PROTAC) 라이브러리의 모식도 그림 2. (A) 개발된 MDM2-PROTAC의 작용 모식도 (B) MDM2-PROTAC의 농도에 따른 MDM2 분해 효율 평가 그림 3. (A) 기존 MDM2 억제약물 (Nutlin-3)과 MDM2-PROTAC(CL-144)의 골 분화 능력 비교 평가결과 (B) 골다공증 모델에서 MDM2-PROTAC 과 골다공증 치료제(Alendronate) 단독 및 병용 처리 시 골조직 재생 효능 평가 ○ 서울대 대표 홈페이지> 연구> 연구성과

김우진 교수팀, 체적 근육 손실 치료를 위한 새로운 해결책 제시
혈관구조가 포함된 근육 모사체를 이용해 대면적 근육 손상 치료 [연구필요성] 체적 근육 손실(Volumetric Muscle Loss, VML)은 교통사고나 전장과 같은 위험한 환경에서 외부 충격으로 인해 골격근의 약 20% 이상이 손상되는 심각한 상태를 의미한다. VML은 자연 치유 방법으로는 원 상태로 회복될 수 없으며, 근육 기능 저하와 같은 후유증이 발생 된다. 이를 극복하기 위해 조직공학적 접근법을 활용한 치료법 개발에 대한 연구가 필요하다. [연구성과/기대효과] 이 연구는 체적 근육 손실 치료를 위한 새로운 해결책을 제시하며, 기존 조직공학적 접근법의 한계를 극복한 점에서 큰 성과를 가지고 있다. 특히, 혈관 구조를 포함한 대규모 근육 조직을 제작하고, 이를 동물 모델에서 검증하여 임상적 적용 가능성을 높인 점이 핵심적인 특징이라 할 수 있다. [본문] 체적 근육 손실(Volumetric Muscle Loss, VML) 발생 후 근육을 재생하고 기능을 회복하는 것은 여전히 중요한 임상적 도전 과제로 남아 있으며, 기존 치료법이 발전했음에도 불구하고 완전한 해결책은 부족한 상황이다. 이를 해결하기 위해 본 연구에서는 혁신적인 바이오제작 기술과 줄기세포 기술을 결합한 전략을 도입하여 대규모로 확장 가능한 혈관 구조를 포함하는 근육 섬유 다발을 생성하는 방법을 제시한다. 특히, 내재형 다중 재료 바이오프린팅(embedded multi-material bioprinting) 기법을 활용하여 비 희생성(non-sacrificial)지지-하이드로겔 내 hiPSC (인간 유도만능줄기세포)를 포함한 광가교성 생체재료를 이용해 복잡한 기하학적 구조를 제작할 수 있도록 하였다. 최적화된 근육 섬유 바이오잉크는 3D 배양 환경에서 hiPSC-유래 근육 전구세포(human induced pluripotent stem cell derived muscle precursor cells, hiPSC-MPCs)의 분화 및 성숙을 촉진하여 골격근 섬유 다발 형성을 유도했다. 또한, 혈관내피세포로 구성된 미세 채널로 혈관과 유사한 구조를 형성함으로써, 근육 줄기세포의 생존력과 기능이 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo)에서 유지할 수 있도록 하였으며, 이를 통해 이식된 구조체와 숙주 조직 간의 통합을 더욱 향상 시킬 수 있었다. 이러한 hiPSC-MPCs와 혈관구조가 포함된 3D 구조체를 체적 근육 손상이 유도된 동물 모델에 이식한 결과, 혈관이 형성된 바이오프린팅 조직 내에서 인간 세포의 이식 및 생착이 향상됨이 확인되었다. 본 바이오프린팅 기술을 활용하면 줄기세포가 포함된 건축 블록(~1 cm³ 크기)을 제작할 수 있으며, 지지 매트릭스의 크기와 형태를 조정하여 더욱 확장할 수 있다. 이 블록들은 생체재료 접착제(biomaterial glue)를 이용해 조립할 수 있으며, 근육 결손 환자에게 이식 가능한 대형 구조체를 형성시킬 수 있다. 이러한 첨단 바이오 제작 접근법은 생체 모사 조직을 대량으로 생산할 수 있는 가능성을 제공하며, 체적 근육 재생 치료를 향상시키는 실용적이고 확장가능한 솔루션이 될 것으로 기대한다. [연구결과] Engineering large-scale hiPSC-derived vessel-integrated muscle-like lattices for enhanced volumetric muscle regeneration Myung Chul Lee, Yasamin A. Jodat, Yori Endo, Alejandra Rodríguez-delaRosa, Ting Zhang, Mehran Karvar, Ziad Al Tanoury, Jacob Quint, Tom Kamperman, Kiavash Kiaee, Sofia Lara Ochoa, Kun Shi, Yike Huang, Montserrat Pineda Rosales, Hyeseon Lee, Jiseong Kim, Eder Luna Ceron, Isaac Garcia Reyes, Adriana C. Panayi, Xichi Wang, Ki-Tae Kim, Jae-I Moon, Seung Gwa Park, Kangju Lee, Michelle A. Calabrese, Junmin Lee, Ali Tamayol, Luke Lee, Olivier Pourquié, Woo-Jin Kim, Indranil Sinha, Su Ryon Shin (Trends in Biotechnology, https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2024.08.001) [그림설명] hiPSC 유래 혈관 통합 근육 유사 격자(V.M.Ls)를 활용한 대규모 골격근 재생 ○ 서울대 대표 홈페이지> 연구> 연구성과

최세영 교수팀, 스트레스를 조절하는 측중격 성상교세포 규명
스트레스 조절 인자로서의 성상교세포의 역할 [연구필요성] 성상교세포 (Astrocyte)는 뇌의 대부분을 차지하는 세포로 단순히 신경 세포를 지지하거나 주변 환경을 조절하는 역할을 넘어 다양한 상황에서 신경회로를 적극적으로 조절한다. 하지만 스트레스 반응의 중추로 알려진 측중격 (lateral septum)에서 성상교세포의 역할에 대해서는 알려진 바가 없다. [연구성과/기대효과] 연구팀은 스트레스에 민감하게 반응하는 영역으로 알려진 측중격에서 성상교세포가 다양한 스트레스 자극에 반응하는 것을 관찰하였다. 성상교세포 활성을 인위적으로 조절하면 스트레스에 대한 민감성이 달라지는 것을 발견했다. 성상교세포는 아데노신 A1 수용체를 통해 흥분성 신경회로를 조절하는 반면, 아데노신 A2A 수용체를 통해 억제성 신경회로를 조절하는 다면적 조절자로 작동하였다. 이러한 연구를 통해 성상교세포가 신경회로의 조절자로서 스트레스 반응성을 조절하는 중요한 인자로 작용함을 밝혔다. [본문] 사람의 감정 및 스트레스 반응은 뇌기능의 산물로서 측중격(Lateral Septum)을 포함한 다양한 뇌영역과 신경회로에 의해 조절된다. 일반적으로 뇌기능은 신경세포와 신경세포간의 신호전달에 의해 매개된다고 알려져 왔다. 하지만 뇌에는 신경세포외에 다양한 신경교세포가 공존하는 바, 신경교세포가 감정 및 스트레스 조절에 참여할 수 있는지는 잘 알려져 있지 않았다. 본 연구팀은 생쥐 측중격의 성상교세포가 감정 및 스트레스 조절에 참여함을 발견하였다. 측중격 신경세포가 그러하듯 측중격 성상교세포도 혐오적 감정과 사회적 스트레스 상황에서 세포 내 Ca2+ 농도의 증가를 보이며 활성화되었다. 측중격 뇌절편을 이용한 전기생리학적 신경활성 측정 결과들은 성상교세포가 측중격 뇌영역별로 달리 작동한다는 흥미로운 사실을 밝히게 된다. 측중격 전반적으로 성상교세포의 활성화는 아데노신의 분비와 A1 수용체의 도움을 받아 측중격 신경세포의 흥분성 시냅스 전달을 감소시켰다. 하지만 측중격 중간영역 (intermediate lateral septum) 에서는 분비된 아데노신이 A2A 수용체 (A2AR) 신호 전달을 통해 억제성 시냅스 전달을 강화하였다. 동시에 측중격 성상교세포는 먼 거리에 있는 측중격 신경세포에 대한 억제성 신호를 감소시켜 신경회로의 활성을 증가시켰다. 이러한 결과는 측중격 성상교세포가 억제성 신경세포로만 구성된 영역에서 “억제해제 (disinhibition)”를 유도하여 측중격 신경세포를 조절하고 이들의 역동적인 상호작용이 스트레스 경험에 대한 생리적 및 행동적 반응을 조절한다는 사실을 말해준다. 본 연구팀의 연구는 혐오적 감정과 스트레스 행동의 뇌 기전을 신경회로 수준까지 깊이있게 이해하는데 기여하였다. 본 연구는 과학기술정보통신부 한국연구재단 중견연구자 지원사업의 지원을 받아 수행되었으며, “Astrocytic inhibition of lateral septal neurons promotes diverse stress responses”이라는 제목의 논문으로 국제 학술지인 “Nature Communications”에 게재되었다. [연구결과] Astrocytic inhibition of lateral septal neurons promotes diverse stress responses Kain Seo, Sanghyun Won, Hee-Yoon Lee, Yeonju Sin, Sangho Lee, Hyejin Park, Yong Geon Kim, Seo Young Yang, Dong-Jae Kim, Kyoungho Suk, Ja Wook Koo, Myungin Baek, Se-Young Choi & Hyosang Lee (Nature Communications, https://doi.org/10.1038/s41467-024-54376-x) [그림설명] 측중격 성상교세포에 의한 측중격 신경회로 활성 조절 기전 ○ 서울대 대표 홈페이지> 연구> 연구성과

조재진 교수, 2024 산업기술 R&D 종합대전,‘산업기술진흥 유공’ 대통령 표창
□ 서울대학교 치의학대학원 조재진 교수는 지난 11월 27일, 산업통상자원부 주관 2024년 산업기술R&D 종합대전에서‘산업기술진흥 유공 대통령 표창’을 수상했다. □ 산업기술진흥 유공은 국가 산업 발전에 기여한 공이 큰 기술인을 대상으로 포상하는 제도로, 국내 산업기술의 중요성에 대해 국민적 공감대를 형성하고 우리 기술의 우수성을 알리고자 마련된 국내 최고 권위 기술상 중 하나로 꼽힌다. 치의학대학원 조재진 교수는‘산업기술유공 대통령 표창’을 수상하였으며, 바이오산업에서 신기술 및 첨단의학 분야로 꼽히는 오가노이드 재생치료제라는 신기술의 실용화로 기술혁신 및 바이오산업 발전에 기여한 공로를 인정받았다. □ 치의학대학원 조재진 교수는 국내 최초 오가노이드 재생치료제 식약처 허가 제1상 임상시험 투약완료와 순수 국내기술로 개발한 오가노이드 제작 원천기술 확보를 통해, 오가노이드 기반 재생치료제가 먼 미래가 아닌 이제는 현실화되고 있는 첨단 재생의학치료제로서 우리나라 바이오 산업의 위상을 높였다고 평가받고 있다. □ ㈜셀인셀즈는 서울대학교 치의학대학원 조재진 교수가 2014년에 설립한 벤처기업으로“고품질 오가노이드 재생치료제”를 개발하는 전문기업이다. 오가노이드 기반 치료제는 “국가전략기술” 및 “국가첨단전략기술”로 지정었으며, ㈜셀인셀즈는 이 분야를 선도하는 대표적인 바이오·헬스케어 산업의 유망기업이다. □ ㈜셀인셀즈가 개발·보유하고 있는 핵심기술은 “오가노이드 제조방법 플랫폼” 기술이다. 이 기술은 ㈜셀인셀즈가 독창적으로 개발한 3차원 조직형상 플랫폼 기술((Tissue Reforming Technology Platform)로서, 사람 발생 초기과정을 모사, 수학 계산식으로 확립한 중간엽줄기세포를 배양시켜, 자기재생(Self-renewal)과 자기구조화(Self-Organizing)를 하는 3차원으로 구성된 오가노이드를 형성하는 플랫폼 기술이다. 해당 기술은 지난 6월에 특허가 등록되었으며 해외 오가노이드 기술의 개량 및 보완이 아닌, 세계 최초로 ㈜셀인셀즈가 고안한 창조적인 기술이다. □ ㈜셀인셀즈는 다양한 오가노이드 재생치료제 파이프라인을 준비하고 있다. 현재 피부재생치료제 임상1상 투약을 완료했으며, 중증 연골결손/골관절염, 오십견 등의 오가노이드 재생치료제에 대한 허가용 비임상시험 진행 및 세포은행 구축을 추진하고 있다. 2024 산업기술 R&D 종합대전,‘산업기술진흥 유공’ 대통령 표창 수상 조재진 교수 (서울대학교 치의학대학원)

치과교정학교실 및 백승학 교수, III급 부정교합 연구관련 등재논문편수와 인용편수에서 세계 1위 쾌거
서울대학교 치의학대학원 치과교정학교실 및 백승학 교수가 III급 부정교합 연구동향에서 등재 편수와 인용 편수에서 각각 세계 1위를 차지하였다. 이는 서울대 치의학대학원 치과교정학교실이 지난 2019년 치과교정학 분야 저널 등재 편수의 세계 1위와 2023년 인공지능을 이용한 치과교정학 및 악교정수술학 관련 상위 인용논문 등재 편수 세계 1위에 이은 3번째 쾌거이다. 2024년 7월 SCI 저널「Clinical Oral Investigations」에 게재된 연구에 따르면 2000~2023년 발표되었던 III급 부정교합에 관련된 연구논문 3,682편을 분석한 결과, 해당 논문들에 기여한 주요 저자와 기관 중에서 백승학 교수는 48편의 논문과 873번의 인용수로 1위를 차지하였으며, 서울대 치의학대학원 치과교정학교실은 95편의 논문과 1661번의 인용수로 각각 1위를 차지하였다 (그림 1) (Hu et al. Clinical Oral Investigations 2024;28:420 DOI: 10.1007/s00784-024-05811-2). 그림 1. III급 부정교합연구에서 세계 top10 연구자 (A) 와 연구기관 (B) □ III급 부정교합은 동양인에서 특히 많이 발생하며, 초기혼합치열기부터 성장이 완료되는 시기까지 장기간에 걸친 일관된 치료가 필요하며, 1/4 정도의 환자가 악교정수술을 받게 되는 것으로 알려져 있다. 본 연구는 서울대학교 치의학대학원 치과교정학교실이 III급 부정교합 분야에서 전세계적으로 선도적인 연구 역량을 갖추고 있음을 보여주었다. □ 서울대학교 치의학대학원 치과교정학교실 백승학 교수는 “지금의 학문적 결실에 안주하지 않고, 전문적인 인재 양성과 끊임없는 연구역량 증진을 통해 서울대학교 치의학대학원 치과교정학교실이 세계 최고의 자리를 유지할 수 있도록 최선을 다하겠다”라고 밝혔다. □ 서울대 보도자료

소식

소개

교육

연구

사회기여

서울대학교 치의학대학원